北京什么时候治疗白癜风 http://baidianfeng.39.net/bdfby/yqyy/国庆节快乐血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂替罗非班在急性缺血性脑卒中血管内治疗中的研究进展急性缺血性脑卒中(acuteischemicstroke，AIS)经血管内治疗(endovasculartreatment，EVT)可有效改善血运及临床症状，但EVT可能会损伤血管内皮细胞，导致血小板聚集及血栓形成。颅内血管再闭塞是EVT的常见并发症，脑血管成功再通后22％～34％发生再闭塞。GP1Ib／Ⅲa受体拮抗剂已被证实可降低经皮冠状动脉介入治疗(percu—taneoustransluminalcoronaryintervention，PCI)并发症的风险及血运重建的需要。替罗非班是非肽类血小板糖蛋白受体Ⅱb／Ⅲa拮抗剂典型代表药物之一。有研究表明，替罗非班对EvT术后血栓形成有一定抑制作用。本研究就GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂替罗非班药理作用及其在AIS中EVT的研究进行综述。血小板糖蛋白IIb／Ⅲa受体拮抗剂GPⅡb／Ⅲa受体是仅在血小板和巨核细胞膜上表达的整合素，主要由α与β两部分构成，每个血小板表面可有个GPⅡb／Ⅲa受体。血管内皮细胞受损后血小板膜上的糖蛋白GPIb受体与胶原纤维结合，黏附于内皮细胞，激发血小板释放凝血酶活化因子二磷酸腺苷、5一羟色胺、钙离子等；活化因子进一步激活血小板，使GPⅡb／ma受体暴露结合位点与纤维蛋白原交联，进而血小板聚集形成血栓。GP1Ib／Illa受体是凝血活性因子产生激活信号的最后通路，即血小板聚集和血栓形成的关键。抗血小板聚集药物依据血小板黏附、活化、聚集的过程，分别作用于不同因子达到抑制血小板聚集的目的。目前临床广泛应用的抗血小板聚集药物主要有环氧化酶抑制剂如阿司匹林；ADP受体拮抗剂如氯毗格雷、替格瑞洛。阿司匹林和氯吡格雷通过抑制前列腺素合成或阻断信号转导途径，达到抗血小板聚集的目的。GPIIb／ma受体拮抗剂可分为单克隆抗体类(阿昔单抗)、肽类(依替巴肽)、非肽类(替罗非班、拉米非班)。GPⅡb／IIIa受体拮抗剂通过结合GPIIb／H1a受体，抑制多种血小板激活剂诱导血小板凝集的最后通路，强有力地抑制血小板聚集及血栓形成。02罗非班的药理特点
替罗非班通过高选择性结合GPⅡb／IHa受体，达到抑制血小板聚集的目的。聚集的血小板形成新鲜血栓，即替罗非班可抑制血栓形成。替罗非班是非肽类典型代表药物，可逆地抑制纤维蛋白原依赖性血小板聚集和血栓形成。与阿昔单抗和依替巴肽相比，替罗非班具有分子量小、半衰期短且不具有免疫原性优势，临床应用更为广泛。药代动力学研究表明，替罗非班在初始推注5ug／kg后1h内达到稳态。静脉推注替罗非班10ug／kg后以0．10～o．15ug·kg-1·min-1持续泵人16～24h，5min内可抑制90％离体血小板聚集，停用替罗非班4h，血小板聚集可恢复至50％左右，此时出血时间延长的作用消失。替罗非班在人体内主要通过肾脏排泄，半衰期仅2h左右，且通过减少药物剂量可迅速代谢，可能为替罗非班较其他抗血小板聚集药物出血风险低、相对安全的原因之一。存在严重‘肾功能不全(肌酐清除率30ml／min)及65岁以上患者应减少用药剂量。
替罗非班在血管内治疗中的应用
血管内皮损伤后血流减慢、血小板活性增强，均可促使再通血管发生再闭塞，存在颅内动脉粥样硬化性狭窄(In—tracranialatheroscleroticarterialstenosis，ICAS)患者更易出现。PCI期间应用替罗非班可显著改善患者临床症状，降低缺血性并发症，预防复发性心肌梗死。AIS动脉溶栓术后早期再闭塞率高达17％～22％，而动脉取栓术后早期再闭塞率约13％。目前，强有效的GP11b／Ⅲa受体拮抗剂替罗非班因可抑制血栓形成，降低再闭塞率，改善患者预后，逐渐得到神经内科医师广泛认可。
01替罗非班在血管内治疗术前的应用
EVT前给予低剂量替罗非班可提高大血管闭塞再开通可能，但同时存在出血风险，故应谨慎应用。Ernst等评估了例均经影像学或造影证实存在基底动脉闭塞的AIS患者EVT前应用低剂量GPIIb／HIa受体拮抗剂的临床效果，结果表明43％接受替罗非班治疗的患者3个月mRS(0～3分)，27％患者死亡，9％患者出现症状性脑出血(sICH)，其效果优于阿昔单抗效果。意识障碍程度轻(P0.)及栓塞型梗死(P=0．01)是预后良好的预测指标。年依据DAWN和DEFUSE3研究，Luo等E评估了99例在6～24h内机械取栓患者术前静脉应用替罗非班的疗效，替罗非班组56例，非替罗非班组43例，结果显示2组术后再通时间、血管内手术时间、7dNIHSS评分和m_TICI2b／3差异显著(P0．05)，术前应用替罗非班可快速达到血管再通、改善短期临床疗效的目的，而闭塞部位、从发病到就诊时间、就诊到穿刺时间、基线NIHSS、术前ASPECT评分、血管成形术／支架置人术、3个月mRS评分0～2分、各组间sICH及病死率差异不明显(P0．05)。这表明机械取栓前无论前、后循环，6～24h静脉内给予低剂量替罗非班可提高血管再通率，未增加slCH及病死率。故术前应用替罗非班一定程度可提高血管再通率，且术前应用替罗非班相对安全，但仍需进一步探讨出现slCH的风险因素，尽量降低出血风险。
02替罗非班在动脉溶栓中的应用
替罗非班在动脉溶栓中的应用动脉应用替罗非班可“直击”病灶，较少用药剂量，即可达到快速溶栓效果，对静脉溶栓效果不佳患者可作为另一种治疗方案。动物试验中Feng等将存在大脑中动脉闭塞的兔子模型分为动脉内给予替罗非班联合尿激酶与单独应用尿激酶两种治疗方案，结果表明两者联合应用较单独应用尿激酶再通率更高(Po．01)。kwon等评估了16例ais静脉溶栓效果不佳的患者(rt-pa0．6mg／kg)动脉给予替罗非班治疗的临床效果及预后，10例患者接受＜25=ug／kg替罗非班动脉溶栓，6例接受≥25ug／kg替罗非班动脉溶栓，结果显示13例患者血管再通可达ticl2b／3级，8例患者mrs(0～2分)，2例患者出现slch，4例患者无症状性ich。该研究表明替罗非班可作为辅助静脉溶栓效果不佳的治疗.
03替罗非班在血管成形中的应用
存在ICAS患者在释放支架过程中支架挤压血管内血栓，所产生压力可能导致斑块破损、内皮受损，促使血栓形成或脱落。支架置入后应用替罗非班可抑制血栓形成，降低再闭塞可能。目前，ICAS引起急性大血管闭塞(emergentlargevesselocclusion，El。VO)的EVT存在两种方式，经动脉溶栓使血管再通或再通后进一步解除狭窄。Kang等对ICAS所致EI。VO不同治疗方式获益情况进行对比，该研究纳入2个中心例，A中心接诊后首选支架置人，若术后出现再闭塞，则给予阿司匹林或氯吡格雷，未给予替罗非班；B中心首选动脉给予替罗非班，血管再通后若血流显影不佳，则动脉支架治疗，否则不干预狭窄血管，结果显示95％(／)的患者实现了再灌注，60％(84／)的患者获得了良好的临床效果；既往无脑卒中及短暂性脑缺血发作是预后良好的唯一独立预测因子；两中心成功再灌注、sICH、3个月mRS(I)～2分)及病死亡率无显着差异。该研究表明血管成形中应用替罗非班未增加出血及死亡风险，可使患者获得良好的临床效果。Gruber等进行了回顾性单中心队列研究，～年纳入了32例急诊颈动脉支架术应用替罗非班和阿司匹林预防支架内血栓形成的疗效及安全性，其中18例接受替罗非班，14例接受阿司匹林抗血小板聚集药物，结果表明8例(47％)替罗非班患者和6例(46％)阿司匹林患者获得了良好的临床效果，而2组病死率及slCH总体发生率无明显差异；替罗非班较阿司匹林具有半衰期短的优势，静脉应用替罗非班可作为抑制血栓的另一种较为安全有效的治疗措施。
04替罗非班在取栓中的应用
诸多学者对急诊取栓中静脉应用替罗非班的安全性及有效性进行了大量研究。Zhao等纳入了例AIS患者，其中90例患者接受机械取栓治疗，90例患者接受接机械取栓加低剂量替罗非班(0．25～0．5rag)治疗，排除了应用静脉rt—PA溶栓患者，结果显示机械取栓应用低剂量替罗非班未增加sICH可能，降低早期再闭塞发生率；该研究对例患者(89％)完成3个月随访，结果表明应用替罗非班组较未应用替罗非班组的病死率较低，分别为23％及44％(P=0．)，且应用替罗非班与长期功能独立相关(P=0．)。此外，该研究发现前循环中大动脉粥样硬化导致的AIS发生率58％，显著着低于后循环86％(P()．1)01)。Zhao等回顾性分析了7例因血栓形成机械取栓失败后静脉应用半量替罗非班治疗患者的预后；其中6例患者大脑中动脉闭塞，1例患者基底动脉闭塞，经治疗后5例患者成功再灌注，且90d后实现了功能独立；2例患者因未能成功再灌注死亡；所有患者均未发现颅内、外出血。这在一定程度上表明机械取栓静脉应用替罗非班可降低早期再闭塞发生率，改善远期预后，且无明显相关并发症。动脉应用替罗非班较静脉具有迅速且剂量小的特点，故不少学者针对动脉应用替罗非班进行了一系列研究。Kim等对机械取栓后动脉应用替罗非班的可行性和安全性进行评估；纳入16例经动脉推注替罗非班患者，其发病时平均NIHSS评分(16．1±4．4)分，结果显示7例血管完全再通，5例血管部分再通；9例患者24h临床症状改善；9例3月临床症状改善，1例患者发生slCH。该试验结果表明动脉使用替罗非班可以有效溶解动脉血栓，预防血管再闭塞，且具有较高的可行性及安全性。Yu等回顾性研究了54例患者接受机械取栓患者，同样n分为应用低剂量替罗非班组(n=26)及未应用替罗非班组(n=28)，2组基线特征无明显差异，结果显示87．0％患者(47例)成功再通，分别为85．7％、88．5％，slCH发生率分别为11．5％、14．3％，35．70,4患者90d实现功能独立，但2组间无明显差异。该研究表明动脉内给予替罗非班可能对AIS机械取栓实现再灌注相对安全，但对血管成功再通率及远期预后无明显益处。Wu等进一步扩大样本量，对例接受取栓的AIS患者进行了前瞻性研究，其中94例动脉内应用替罗非班，例未使用替罗非班，结果显示替罗非班组症siCH发生率14．6％较未接受替罗非班组5．7％显著升高，发生症状ICH机率高2．9倍(95％CI=1．1～7．5)，接受替罗非班治疗的患者致死性ICH的机率增加5．9倍(95％CI=1．2-28．4)。该研究中替罗非班的最大剂量为10t,g／kg，根据干预者个体化评估患者出血风险，给予最大剂量的1／S(3．4f，,g／kg)或2／3(6．7扯g／kg)，结果显示替罗非班应用剂量与出血事件呈正相关。该研究与先前Zhao等研究均表明高剂量替罗非班可增加出血风险。但对于低剂量替罗非班在EVT中的治疗尚未明确。本研究推测动脉应用替罗非班对提高血管再通率、减少血栓形成及相关出血风险结论并不一致，不能除外相关研究样本量小所致。通过对比研究发现，取栓中静脉应用替罗非班与s1CH及病死率无明显相关性，且可降低早期再闭塞发生率，改善患者神经功能，而动脉应用替罗非班可缩短血管再通时间，似乎对患者存在一定获益，但与slCH、病死率及远期预后是否相关仍存在争议，同时替罗非班应用剂量仍待考究，尚需大样本试验进行评估。目前各大卒中中心逐渐开始应用远端通路导管进行血栓.
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